干擾素霧化治療新冠肺炎，如何遵循規(guī)范正確使用？

在國家衛(wèi)健委連續(xù)下發(fā)的多版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中，都提到了“可試用α-干擾素霧化吸入（成人每次500萬U或相當(dāng)劑量，加入滅菌注射用水2mL，每日2次霧化吸入）”。

我國目前上市的α-干擾素具有多品種、多劑型的特點(diǎn)。如何安全合理地進(jìn)行α-干擾素霧化治療，這是醫(yī)生和藥師要特別關(guān)注的問題。

干擾素（IFN）是病毒或其他因素，刺激脊椎動物組織細(xì)胞（體外或體內(nèi)）產(chǎn)生的一種能干擾病毒增殖的特殊蛋白質(zhì)。它是一種廣譜的抗病毒制劑，并不直接殺傷或抑制病毒。

干擾素依據(jù)其來源，主要分為3類：

1、α-干擾素（IFNα）——來源于白細(xì)胞。

2、β-干擾素（IFNβ）——來源于成纖維細(xì)胞。

3、γ-干擾素（IFNγ）——來源于免疫細(xì)胞。

α-干擾素可以提高主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I抗原的表達(dá)水平，增加病毒抗原在受染細(xì)胞表面的提呈，促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)對受染細(xì)胞的識別；同時(shí)作用于干擾素受體，激活靶細(xì)胞表達(dá)蛋白激酶和2',5'寡聚腺苷酸合成酶等抗病毒蛋白，抑制病毒復(fù)制。α-干擾素有20多個亞型，目前臨床上常用的是α-2a干擾素和α-2b干擾素。

劑型選擇

中國藥學(xué)會發(fā)布的《冠狀病毒SARS-CoV-2感染：醫(yī)院藥學(xué)工作指導(dǎo)與防控策略專家共識（第二版）》，列出了新型冠狀病毒感染的關(guān)鍵治療藥品參考清單，涵蓋了我國臨床上常用的α-干擾素的劑型及規(guī)格，包括重組人干擾素α-2a注射液、注射用重組人干擾素α-2a、重組人干擾素α-2b注射液、重組人干擾素α-2b注射液（假單細(xì)胞）、注射用重組人干擾素α-2b、注射用重組人干擾素α-2b（假單細(xì)胞）等。

國內(nèi)上市的部分α-干擾素注射液中含有防腐劑，比如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、間二甲苯酚等，吸入后可誘發(fā)哮喘發(fā)作，不宜用于霧化治療。

所以，霧化吸入α-干擾素時(shí)應(yīng)避免使用含有防腐劑的α-干擾素注射液，減少呼吸道粘膜的損害和炎癥。

給藥裝置選擇

目前臨床常用的霧化給藥裝置有3種：超聲霧化器、空氣壓縮式霧化器（射流霧化器）、振動篩孔霧化器。α-干擾素為基因重組蛋白，同時(shí)多數(shù)劑型輔料中含有白蛋白，遇熱可能發(fā)生變型。中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會組織相關(guān)專家制定的《霧化吸入療法合理用藥專家共識(2019版)》指出，超聲霧化器工作時(shí)會影響混懸液霧化釋出比例，可使容器內(nèi)藥液升溫，影響蛋白質(zhì)或肽類化合物的穩(wěn)定性。

空氣壓縮式霧化器，也稱射流霧化器，其工作機(jī)制是根據(jù)文丘里（Venturi）噴射原理，利用壓縮空氣通過細(xì)小管口形成高速氣流，產(chǎn)生負(fù)壓帶動液體或其他流體一起噴射到阻擋物上，在高速撞擊下向周圍飛濺，使液滴變成霧狀微粒從出氣管噴出。

振動篩孔霧化器是通過壓電陶瓷片的高頻振動，使藥液穿過細(xì)小的篩孔而產(chǎn)生藥霧的裝置，可以減少超聲振動液體產(chǎn)熱對藥物的影響?？諝鈮嚎s式霧化器與振動篩孔霧化器均可滿足蛋白質(zhì)類藥物霧化要求。

因此，α-干擾素霧化給藥時(shí)，建議選擇空氣壓縮式霧化器、振動篩孔霧化器，不建議采用超聲霧化的方式。

用法用量

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》規(guī)定了α-干擾素的用法用量：“成人每次500萬U或相當(dāng)劑量，加入滅菌注射用水2mL，每日2次霧化吸入”。

目前，成人ɑ-干擾素霧化的療程未見文獻(xiàn)報(bào)道，需要通過對臨床療效的評估來決定。在兒童用藥方面，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國家兒童區(qū)域醫(yī)療中心、浙江大學(xué)院附屬兒童醫(yī)院專家組發(fā)布的《兒童2019冠狀病毒?。–OVID-19）診療指南（第二版）》，推薦兒童試用ɑ-干擾素霧化吸入，如霧化吸入干擾素α-2b注射劑：普通型每次10萬~20萬IU/kg，重型每次20萬~40萬IU/kg，每日2次，療程5~7天。

流感樣癥候群：臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，偶見惡心、嘔吐等消化癥狀。

骨髓抑制：常發(fā)于用藥2周-2個月后，表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）和血小板減少，血紅蛋白下降等。

精神異常：較為少見，表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神癥狀。

其他不良反應(yīng)：腎臟損害、心率失常、視網(wǎng)膜病變等。

對干擾素及輔料過敏的患者，妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃的人群，有精神病史、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、嚴(yán)重腎功能衰竭、未控制的自身免疫病、嚴(yán)重感染、視網(wǎng)膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等患者禁用。

有過敏史的患者在初次使用α-干擾素時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密檢測過敏反應(yīng)。霧化過程中應(yīng)注意避免接觸眼睛。

保存和運(yùn)輸過程中應(yīng)注意2-8℃避光保存，不宜冷凍。

國家衛(wèi)健委下發(fā)的多版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》都提到可試用α-干擾素（IFNα）霧化吸入。實(shí)際上，IFNα并不是直接殺滅病毒。在自然情況下，IFNα是人類應(yīng)對病毒感染非常重要的免疫保護(hù)性細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)同種細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，形成抗病毒狀態(tài)，限制病毒的進(jìn)一步復(fù)制和擴(kuò)散。從機(jī)制上說，干擾素可加強(qiáng)固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)相關(guān)不同環(huán)節(jié)，從而起到積極清除病原菌的作用。但I(xiàn)FNα的臨床療效取決于藥物用量、用藥途徑、預(yù)防療程等，還有許多細(xì)節(jié)有待明確。

霧化吸入IFNα藥物主要分布于呼吸道。有研究結(jié)果顯示，霧化吸入IFNα-1b和IFNα-2b的生物活性保留率約為96%，2小時(shí)（h）后肺組織中就有IFN分布，以后在肺組織中的含量逐漸增高，保持較高濃度約12h，IFNα基本上在肺中分解代謝。因此，霧化吸入IFNα能夠到達(dá)肺，并發(fā)揮生物作用。相對于其他給藥方式，霧化吸入IFNα更安全，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

由于我國尚無霧化吸入用IFNα制劑，臨床將注射劑型作為霧化制劑使用，屬于超說明書用藥，存在一定的安全隱患。在無其他可替代藥品的情況下，IFNα的使用應(yīng)遵循超說明書用藥的規(guī)定和流程，并優(yōu)先選擇不含防腐劑的注射劑用于霧化吸入。

需注意：滴眼劑、滴鼻劑、氣霧劑、噴霧劑及長效注射用IFN不可霧化吸入。

中國藥學(xué)會科技開發(fā)中心、光明網(wǎng)科普事業(yè)部聯(lián)合發(fā)布